A leggyakoribb kromoszóma-rendellenesség, a Down-szindróma prenatális szűrése

Epidemiológiai adatok

A Down-szindróma prenatális felismerésének aránya javuló tendenciát mutat hazánkban, melynek köszönhetően egyre kevesebb a születéskor felismert esetek száma. A VRONY adatai alapján 2010-ben átlagosan 69,1% volt a Down-szindrómával sújtott terhességek prenatális felismerésének aránya országos szinten, mely jelentős javulás az előző évekhez képest. A magyar szülész-nőgyógyász szakma igen nagy erőfeszítéseket tesz a magzati kromoszóma-rendellenességek szűrésének javítása érdekében. Magyarországon évente az összes születéshez viszonyítva 5-6 % a veleszületett rendellenességgel érintettek aránya (VRONY, 2010. évi adatai), melynek nagy része kromoszóma rendellenesség, a többi strukturális anomália. A kromoszóma rendellenességek közül a leggyakoribb a 21-es kromoszóma triszómiája, a Down-szindróma, melynek prevalenciája az utóbbi 15 évben növekvő tendenciát mutat az anyai életkor kitolódásának következtében. Paradox módon viszont a Down-os gyermekek 75%-át a 35 év alatti kismamák szülik, mivel a 35 év feletti terhesek kiemelt terhes gondozása során a felajánlott és elvégzett genetikai ultrahangnak, Down-szűrésnek, szükség esetén invazív, diagnosztikus módszer (amniocentézis vagy korion biopszia általi magzati kariotipizálás) elvégzésének köszönhetően az érintett esetek magzati korban felismerésre kerülnek. Tehát csupán az anyai életkoron alapuló szűrésnek a hatékonysága nem megfelelő, egyénre szabott kockázatelemzésre van szükség.

A széleskörű Down-szűrés bevezetésének nehézségei

Megelőző vizsgálatok nélkül megközelítően minden 600 csecsemőből 1 születne ezzel a betegséggel. A magas kockázatú terhesek kiválasztására biokémiai markerek és ultrahang jelek kiértékelésén alapuló hatékony szűrőtesztek állnak ma már rendelkezésre, de jelenleg hazánkban területi bontásban igen nagyok a különbségek a felismerési arányokban. Az átlagtól szignifikánsan alacsonyabb felismerési arányhoz vezethet a hiányos prenatális bejelentés mellett a Down protokoll ismeretének a hiánya, a személyi, infrastrukturális, technikai feltételek hiánya, és a működési költségek hiánya is. Ahhoz, hogy életkortól függetlenül minden kismama részt vegyen a Down-szűrésben, azaz része legyen a vizsgálat a rutin terhes gondozásnak, ahhoz a biokémiai tesztek és az ultrahang vizsgálatok finanszírozását kellene megoldani. Továbbá az ultrahangos szűrés pontos elvégzéséhez a műszerparkok fejlesztésére és a vizsgálatot elvégző orvosok számára speciális ultrahang jártassági vizsga megszerzésére van szükség, mivel az ultrahang vizsgálaton mért értékeknek döntő hatása van a biokémiai tesztek kiértékelésére is. Ehhez nagy felbontóképességű ultrahang készülékre és igen nagy tapasztalatra van szükség. Az esetenként előforduló hiányosságok következtében a Down-szűrés nem tehető kötelezővé egyelőre, hanem lehetőség, melyet térítés ellenében lehet elvégeztetni.

Szűrőmódszerek

A nem invazív szűrőtesztek olyan vizsgálati módszerek, amelyek semmiféle vetélési kockázattal nem járnak, ultrahanggal illetve az anyai vérből vett minta alapján történik a vizsgálat. Az anyai szérumból történő kockázatszámítás statisztikai módszereken alapszik és nem diagnosztikai eljárás, erre az invazív vizsgálatok alkalmasak. A szűrővizsgálat eredménye irányadó a további, diagnózist adó, beavatkozással járó (invazív) vizsgálatok elvégzésének szükségességére. Down-szindróma szűrésére léteznek első és második trimeszteri szűrőtesztek is, de a második trimeszteri szűrések meghaladták a korukat. A kockázatelemzésnek minél hamarabb, már a 12. héten készen kell lennie, hogy a várandós minél hamarabb dönteni tudjon. A késve jelentkező terheseknél viszont alkalmazható a négyes-teszt a 16. terhességi hét körül, és a 18. heti genetikai ultrahang.

Első trimeszteri kockázatelemzés (Kombinált teszt)

A szűrővizsgálat elvégzése minden várandós számára javasolt lenne, mert a kockázat meghatározásának módszeréből adódóan, jó hatékonysággal találja meg az alacsony életkor ellenére magas kockázatú várandósokat, és segítséget nyújt a magasabb életkoruk miatt nagyobb kockázatú csoportba sorolt várandósoknál az invazív vizsgálat szükségességének megítélésében. A vizsgálat a terhesség 11. és a betöltött 14. hete között bármikor elvégezhető az FMF (Fetal Medicine Foundation) irányelvei alapján, optimális ideje a 12. terhességi hét. A várandósnál vérvétel történik a PAPP-A és a free ß-hCG szintjének vizsgálatára, továbbá ultrahang-vizsgálattal a magzat tarkóredő-vastagságának (NT) szakszerű, tizedes milliméteres pontosságú mérésére kerül sor, a terhesség pontos korának a magzat fejtető-far távolsága (CRL) alapján történő megállapítása mellett. A vizsgálat a kidolgozott kockázati eredmény alapján két csoportra osztja a vizsgált várandósokat. Amennyiben a kockázat relatív magas a rendellenesség előfordulására (1:250 vagy a feletti), a vizsgálat eredménye pozitívként kerül meghatározásra. Azoknál a várandósoknál, akiknél alacsony a kockázat (1:250 alatti), a szűrővizsgálat eredménye negatív. A Kombinált teszt a Down-kórral sújtott terhességek 85%-át szűri ki átlagosan, ha 1:250 vagy a feletti kockázat esetén pozitívnak minősítjük a szűrővizsgálat eredményét és a magzati kromoszómavizsgálat elvégzésre kerül. E határérték alkalmazása mellett a várandósok mintegy 5%-ánál álpozitív eredmény várható. Az első trimeszteri szűrés hatékonysága tovább javítható az orrcsont jelenlétének vagy hiányának megadásával, másrészt a biokémiai vizsgálat 9-10 hét közötti, míg az ultrahang vizsgálatnak pedig a 12. heti elvégzésével. A kromoszóma rendellenességek szűrésének az alapja a 11-12. heti ultrahangvizsgálat, mely megfelelő kezekben 90%-os szenzitivitású, aminek a hatékonyságát növeli a biokémiai kettős teszt, így elérhető, hogy 3% álpozitivitás mellett a 21-es triszómiások 95%-a kiszűrhető. Ezért kiemelt feladat az ultrahangképzés és a 12. heti komplex terhesgondozás fejlesztése. A 12. heti vizsgálatra a terhes gondozás új rendszerét lehet építeni.

Második trimeszteri kockázatelemzés (Tripla teszt vagy Négyes teszt)

A betöltött 15. és 20. hét között, optimálisan a 16. héten történik az anyai vérvétel. Tripla teszt esetén az anyai vérből az alfa-fetoprotein (AFP), a konjugálatlan ösztriol (UE3) és a human chorionic-gonadotrophin hormon (hCG) szintje kerül meghatározásra. A biokémiai kockázat alapját a pontosan meghatározott magzati kor adja, mely az ultrahang vizsgálaton megadott CRL (crown rump length, ülőmagasság, a 12. heti UH vizsgálatról) vagy BPD (biparietal diameter, fejátmérő, a 16. heti UH vizsgálatról) paraméterekből kiszámítható. Ennek hiányában a becsült magzati kor torzíthatja a kockázatelemzést. Négyes teszt esetén a három anyai szérum marker teszt az inhibin-A teszttel egészül ki, mely jelentősen növeli a Down-szindróma felismerésének valószínűségét, így a Négyes teszttel 75-80%-os detekciós ráta érhető el 5%-os álpozitivitás mellett, ha a megválasztott cut-off érték 1:250.

Összevont első és második trimeszteri kockázatelemzések (Integrált teszt vagy Szekvencia szűrés)

Az Integrált teszt az első trimeszteri (12. heti) NT érték és PAPP-A koncentrációjának kockázatát vonja össze a második trimeszteri (16. heti) Négyes teszt kockázatával. A pontos magzati kor meghatározásának az első trimeszteri CRL értéken szükséges alapulnia. A két vizsgálati fázis együttes kiértékelésével egy kockázatelemzés történik a kromoszóma rendellenesség kockázatának meghatározására. Az Integrált teszttel ugyan kiemelkedő detekciós rátát (90-95%) érhetünk el 5%-os fals pozitivitás mellett, de egy jelentős etikai és pszichés problémát vet fel, miszerint a várandós felé visszatartásra kerülnek az első trimeszteri leletek.

A Szekvencia szűrés esetén az első trimeszteri Kombinált teszt elvégzésre és kiértékelésre kerül, melynek eredményét közlik a várandóssal. A számított kockázat alapján, konzultációt követően döntés születik a második trimeszteri Négyes teszt elvégzésének szükségességéről. A kontingens megközelítés szerint a Kombinált teszt eredménye alapján a terhesek három rizikócsoportba sorolódnak (alacsony, közepes és magas kockázatú). A magas kockázatúaknak felajánlásra kerül a diagnosztikai értékű invazív vizsgálat, a közepes kockázatúaknál viszont a második trimeszteri Négyes teszt kerül felajánlásra (a végső kockázat kiszámítása az összes biomarker összevonásával együtt kerül meghatározásra), míg az alacsony kockázatúaknál nincs további teendő.

A Siemens biokémiai szűrőtesztjei

A magzati kockázatelemzés elvégzéséhez szükséges biokémiai szűrőtesztek az IMMULITE 2000 és IMMULITE 2000 XPi immunkémiai analizátoron állnak rendelkezésre:

A vizsgálatokhoz folyamatosan karbantartott és frissített medián adatbázis áll rendelkezésre. Az un. Shared Database segítségével a biokémiai szűrést végző laboratórium terhességi napra pontos mediánértékekkel rendelkezik (akár reagens lot számra szűrve is) az egyes biomarkerek korrekt MoM értékeinek meghatározásához.

Az Siemens biokémiai szűrőtesztjei és a teljes reproduktív endokrinológiai panel

 

A kockázat kiértékelő szoftver, a PRISCA szoftver

A németországi székhelyű, orvos informatika téren szoftvereket fejlesztő cég, a Typolog fejlesztése a PRISCA szoftver, melynek kizárólagos forgalmazója a Siemens Healthcare Diagnostics. A PRISCA folyamatos fejlesztés alatt áll a szakmai újdonságok alkalmazása érdekében, melynek eredményeképp ma már a PRISCA 5 verzió van forgalomban. A szoftver a páciens demográfiai adatait, ultrahang eredményeit és a laboratóriumi szűrőtesztek eredményeit értékeli ki, és megadja a számított kockázatot a Down-szindrómára, a velőcsőzáródási rendellenességekre és 13/18 triszómiára (Patau-szindrómára és Edwards-szindrómára) nézve is. A PRISCA szoftver alkalmas az első és második trimeszteri szűrés, és a Szekvencia szűrés kiértékelésére is.

A kockázatszámítás alapját az anyai életkor adja. A további kiértékelés magzati szűréssel kapcsolatos irodalmi adatokon, publikációkon alapul, melyek a kapcsolódó Statistical Guideline-ban elérhetők és áttekinthetők. A szoftver szerviz csomagok ingyenesen rendelkezésére állnak a felhasználóknak, melyek tartalmazzák a frissítéseket. A MoM értékeket számos tényező korrigálja - az anyai testsúly, dohányzás, cukorbetegség, etnikai eredet, IVF terhesség, magzatok száma -, melyeket a szoftver figyelembe vesz. Továbbá korábbi 21-es trimószómás terhesség és a magzati orrcsont megléte vagy hiánya is nagymértékben befolyásolja a kockázatot, melyeket szintén figyelembe vesz a szoftver.

A mediánok meghatározásához rugalmas mediánszámolási lehetőséget nyújt a PRISCA. Egyrészt a Shared Database segítségével a mediánok regressziós görbéi beemelhetők a szoftverbe a függvény paraméterek beírásával, ha nem áll rendelkezésre elegendő saját mérési pont, vagy, ha a felhasználó ezt preferálja. Az adatbázist a Siemens felügyeli és tartja karban. Az adatbázisba a felhasználók havonta küldhetik be a mérési eredményeiket a PRISCA szoftverből, melyek összesítéséből igen nagy adathalmaz adja az alapot a terhességi kor és a medián összefüggésének meghatározásához. Az összefüggést leíró függvények paraméterei a felhasználók számára rendelkezésre állnak, szükség esetén frissítésre kerülnek. Elégséges saját mérési eredmény alapján lehetőség van a PRISCA szoftverben az adott szűrőközpontra specifikus medián értékek meghatározására is. Ehhez a felhasználó által definiálható kizárási kritériumok is alkalmazhatók. A mérési adatok alapján a legjobban illeszkedő regressziós görbét a felhasználó választhatja ki (lineáris, exponenciális, parabolikus, logaritmus, reciprokális).

Az NT Audit Tool lehetővé teszi az NT mérési eredmények statisztikai kiértékelését, melynek segítségével az egyedi NT-mérések összehasonlíthatók az NT mediánokkal. Az ultrahangos szakorvosok kérése alapján akár különböző NT mediánok is definiálhatók az egyes beküldő orvosokhoz. Az NT Audit Tool összehasonlítja az ugyanazon NT mediánokat alkalmazó szonográfusok mérési eredményeit, és azonosítja a kiesőket.

Az orvosok igényeihez alkalmazkodva számos előre definiált lelet formátum közül lehet választani, illetve egyedi igényre szabott jelentés is szerkeszthető.

A magzati kockázatbecslés elvégzését követően lehetőség van a terhesség követésének rögzítésére is. Ha elvégzésre került a magzati kariotipizálás (amniocentézis vagy korion biopszia által) a vizsgálat elvégzésének dátuma és eredménye bevihető a szoftverbe, továbbá rögzíthető a terhesség kimenetele is (intrauterin halálozás vagy a születés dátuma).  Az újszülött születéskori paramétereinek bevitele mellett, ha szükséges volt a kariotipizálás elvégzése, annak eredménye szintén beírható az adott kismama kockázatbecslésének követése érdekében. Mindezek segítségével a szűrést végző laboratórium vagy központ a teljesítő képességét meg tudja határozni. A szűrőtesztek teljesítőképességét minimálisan a detekciós ráta és a fals pozitív arány megadásával szokásos leírni. Ezek mellett az OAPR megadása is hasznos jelző, mely pozitív szűrési eredmény esetén azt adja meg, hogy mekkora az esély, hogy valóban Down-kóros a magzat.

A CE jelöléssel ellátott PRISCA szoftvert 55 országban, több mint 1900 felhasználó használja a Siemens IMMULITE anyai szűrőtesztekkel a prenatális kockázatelemzés komplex követelményeinek megfelelően. Az FMF (Fetal Medicine Foundation) tanúsítványának megléte bár nem kötelező jellegű, ugyanakkor a szakmai igényeknek megfelelően a Siemens Healthcare Diagnostics és a Typolog benyújtotta a kérelmet a FMF felé a tanúsítvány megszerzése érdekében. A nagyszámú kockázatbecslési eredmények kiértékelése és átvizsgálása lezárulni látszik, jelenleg a FMF válaszára várakozik a PRISCA fejlesztője és forgalmazója.

Érdeklődés esetén a PRISCA 5 demo verziója ingyenesen elérhető. A próba verzió a PRISCA 5 minden funkciójával rendelkezik, és 30 alkalommal biztosított a szoftver megnyitása. További információkkal készséggel áll rendelkezésére a Diagnosticum Zrt!